Las mujeres con alteraciones genéticas que predisponen al cáncer de mama podrían tomar medicación para evitar el desarrollo de la enfermedad, y no tendrían que pasar por una cirugía preventiva. Según un estudio de la Universidad de California, los nuevos fármacos deben apuntar a los receptores de progesterona, hormona que favorece la proliferación de células en el tejido mamario y debilita la maquinaria reparadora de su ADN. Expertos de la Argentina, donde se sostiene una línea de trabajo similar desde hace 15 años, coinciden en que esa es la senda adecuada.

(7/12/06 – Agencia CyTA-Instituto Leloir. Por Florencia Mangiapane) – Según se sabe hasta ahora, existen al menos dos genes que protegen a los seres humanos contra el síndrome hereditario de cáncer de mama: el BRCA1 y el BRCA2 (por sus siglas en inglés, derivadas del nombre de la enfermedad, “breast cancer”). Tanto el gen BRCA1 como el BRCA2 son proteínas reguladoras del ciclo celular que actúan como supresores tumorales, porque controlan el crecimiento y la muerte de las células.

Todos, varones y mujeres, tenemos dos copias de cada uno de estos genes, pero una de cada 800 personas presenta una mutación en alguno de ellos. Estas mutaciones, que se transmiten de generación en generación, tanto por vía materna como paterna, implican, sobre todo en las mujeres, un alto riesgo de aparición de cáncer de mama y de ovario.

Por ejemplo, las mujeres que sufren una mutación en el BRCA1 tienen entre el 50 y el 80 por ciento de riesgo de por vida de desarrollar cáncer de mama. Cabe señalar que aun así este síndrome hereditario no es moneda corriente entre los pacientes con cáncer de mama: en realidad, sólo un pequeño porcentaje de los casos de cáncer de mama se debe a una alteración o mutación en el BRCA1 ó 2.

Hasta ahora se sabía que, en su estado normal, el BRCA1 era capaz de proteger a las mujeres contra el cáncer de mama porque permite a las células reparar los daños que habitualmente sufre su ADN, daños que de no ser detenidos a tiempo ocasionan mutaciones cancerígenas.

La novedad es que un equipo de especialistas de la Universidad de California, en Estados Unidos, descubrió otra importante función del BRCA1. Según Eva Lee y sus colegas, el producto proteico del gen ayuda a degradar los receptores que facilitan la acción de la progesterona. Es decir, controla la actuación de esta hormona, que promueve el crecimiento celular en el tejido mamario.

¿Qué pasa si el BRCA1 no actúa?

En ese caso, los receptores de progesterona no dan el brazo a torcer. Como consecuencia, “las señales de la hormona sobreviven durante bastante más tiempo”, señaló Lee a la revista Science, que publicó el informe de investigación del equipo en la edición del 26 de noviembre pasado.

“Los resultados obtenidos por el grupo de la doctora Lee son un aporte importante para reforzar el concepto de que los receptores de progesterona juegan un rol clave en el crecimiento del tumor de mama. Si bien este concepto no es nuevo, la comunidad científica siempre ha jerarquizado los receptores de estrógenos”, explica la doctora Claudia Lanari, del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME) de Buenos Aires, donde estudia desde hace 15 años junto con su equipo de investigación el efecto que tiene la progesterona sobre el crecimiento de tumores de mama en ratones.

El grupo de California no sólo estudió el gen BRCA1, sino también la acción de la mifepristona sobre los tumores de mama. El grupo de Lee descubrió que esta droga, que comúnmente se utiliza como “píldora del día después”, inhibe los receptores de progesterona y es capaz de bloquear el desarrollo de tumores mamarios en ratones a los que se les ha inactivado la versión roedora del BRCA1.

El equipo de Lee –según describe Jean Marx, de Science-, trabajó con ratones carecientes de copias de ese gen. Según pudieron observar los investigadores, como resultado de la modificación genética se incrementó la proliferación celular en el tejido mamario, algo similar a lo que sucede por un tiempo en la mujer embarazada, que desarrolla altos niveles de progesterona mientras las glándulas mamarias se preparan para la lactancia.

La mifepristona, una droga preventiva con efectos colaterales

Los científicos de California comprobaron que los ratones que fueron tratados con mifepristona llegaron al primer año de vida sin tumores, mientras que aquellos que no recibieron tratamiento desarrollaron cáncer de mama a los ocho meses de edad.

La doctora Lanari, que también demostró con su equipo de trabajo en la Argentina la regresión completa de tumores de mama y de metástasis gracias a la mifepristona en ratones, aclara cómo actúa esta droga: “En realidad, la mifepristona es un compuesto que induce la activación del receptor de progesterona, al igual que la progesterona, pero al unirse al ADN reclutaría más represores que activadores, y de ahí su efecto antagonista”.

Lanari, doctora en Ciencias Biológicas e investigadora principal del CONICET, comenta que en nuestro país se viene trabajando desde hace bastante tiempo en la misma dirección, lo que la lleva a recalcar la necesidad de apoyar la investigación básica en la Argentina.

“Nosotros también hemos demostrado en nuestro modelo experimental en ratones la importancia de los receptores de progesterona en el crecimiento de tumores aparentemente independientes de hormonas, trabajo que publicamos en 1999. Además, demostramos la regresión completa de tumores de mama y de metástasis por mifepristona, así como también mediante una terapia génica dirigida a bloquear los mismos. Estas dos últimas investigaciones fueron publicadas en 2005”, destaca.

A pesar de los efectos positivos que demostró tener la mifepristona, los autores del trabajo de California advirtieron que es posible que esta droga en sí misma no sea adecuada para prevenir a largo plazo el cáncer, porque produce algunos efectos colaterales inaceptables, como la supresión de las defensas del organismo.

Lanari coincide también en este aspecto: “La mifepristona tiene un efecto inmunomodulador que debería ser cuidadosamente manejado en prevención, pero sí considero que debería ser incorporada en el tratamiento de tumores en los que están involucrados los receptores de progesterona”.

Quizás algún día las mujeres que portan una mutación del gen BCRA1 puedan salirse de la bifurcada que se les plantea hoy, reducida al monitoreo constante destinado a detectar la enfermedad cuando todavía es curable o la ablación, que suele producir importantes secuelas psicológicas.

En este momento se están desarrollando otras drogas represoras de progesterona más específicas. En Alemania, el grupo Schering está trabajando con algunos compuestos capaces de inhibir específicamente determinadas formas del receptor de progesterona. Hace unos años la onapristona, del mismo laboratorio farmacéutico, demostró algunas ventajas con respecto a la mifepristona, pero fue dejada de lado por su toxicidad hepática.

Lanari, cuyo grupo de trabajo usó esta droga y obtuvo efectos terapéuticos similares a la mifepristona, comenta al respecto: “En prevención hay que ser muy cuidadoso porque todas estas sustancias suelen tener otros efectos y es importante evaluar el posible beneficio en comparación con el posible efecto colateral. Creo que su uso podría ser racionalizado y temporal”.