La activación de la ruta SMO-AMPK desencadena la desintegración inmediata de un tipo específico de estructura sin membrana involucrada en la respiración mitocondrial, lo que podría explicar la acción de ciertos fármacos que se emplean en la actualidad, según un estudio liderado por la jefa del Laboratorio de Biología Celular del ARN de la Fundación Instituto Leloir, Graciela Boccaccio. “Si entendemos cómo funcionan las células en situaciones normales podremos entender cómo lo hacen en condiciones patológicas”, expresó.
(Agencia CyTA-Leloir).- Diez años atrás y casi de casualidad, el grupo del Laboratorio de Biología Celular del ARN, que dirige Graciela Boccaccio en la Fundación Instituto Leloir (FIL), descubrió que una familia de proteínas conocidas como Smaug forman ciertas estructuras celulares novedosas llamadas organelas sin membranas (MLOs, por sus siglas en inglés) o biocondensados moleculares (BMCs), que cumplen una función importante en el metabolismo energético de las células. Ahora, en un artículo publicado en el Journal of Cell Science, revelan que la activación farmacológica de la vía metabólica SMO-AMPK desencadena la disolución inmediata de estos BMCs, hallazgo que abre múltiples puertas para seguir investigando.
“El problema biológico en el que se enmarca este hallazgo tiene que ver con cómo las células regulan la producción de energía, algo que hacen consumiendo glucosa mediante su degradación, por vía de la llamada glucólisis; y a través de la respiración mitocondrial. Ambos son procesos cuyo desbalance está asociado a obesidad, diabetes o ciertos cánceres, dado que las células tumorales tienen una alta demanda energética”, explicó Boccaccio a la Agencia CyTA-Leloir. Y añadió: “En este trabajo encontramos que los biocondensados de Smaug son muy sensibles a fármacos que controlan una ruta de señalización conocida como SMO-AMPK”.
La vía de señalización Smoothened (SMO) se estudia desde hace mucho tiempo y se sabe que es muy importante durante el desarrollo embrionario. Pero en los últimos años se comprobó que una ruta alternativa que también involucra al complejo enzimático AMPK es capaz de controlar el metabolismo energético y está involucrada en varios procesos fisiológicos y patológicos. “Lo que encontramos es que cuando se activa la ruta SMO-AMPK, los biocondensados de Smaug responden permitiendo un ‘ajuste fino’ del metabolismo energético”, señaló Boccaccio. Y planteó: dado que en la actualidad se emplean fármacos para controlar la vía de SMO, por ejemplo, en ciertas neoplasias, ¿cuál es la contribución de esta respuesta de los biocondensados de Smaug a sus efectos terapéuticos?
Graciela Boccaccio y María Gabriela Thomas, dos de las autoras del artículo publicado en el Journal of Cell Science.
Si bien para la científica el hallazgo está lejos de tener una aplicación en el corto plazo, entre otras cosas porque el estudio se limitó a células en cultivo y aún falta validar los resultados en animales antes de comprender su relevancia en salud humana, “este tipo de avances en biología celular permitirán, a largo plazo, entender cómo funcionan a nivel celular y molecular ciertos medicamentos, potencialmente inspirando la búsqueda de nuevas drogas o la reformulación de fármacos ya en uso”, dijo.
Para el estudio que tuvo a la doctora en Ciencias Químicas e investigadora del CONICET María Gabriela Thomas como autora principal, el grupo de investigación realizó microscopía cuantitativa de células vivas para monitorear en tiempo real la respuesta a las drogas empleadas, tanto en la FIL como en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires, y en el Gulbenkian Institute for Molecular Medicine de Lisboa, Portugal. También utilizaron una técnica de altísima sensibilidad (single molecule FISH), que permite ver moléculas de ARN mensajeros individuales.
Nuevo paradigma
En el interior de las células residen ciertas pequeñas estructuras a las que durante mucho tiempo no se les prestó especial atención y que ganaron protagonismo hace una década, de la mano de los avances en microscopía. Así, en 2018 se acuñó el término “organelas sin membrana” o MLOs, por sus siglas en inglés, para definir a ese grupo de formas diversas que, ahora se sabe, cumplen funciones centrales en muy numerosos procesos, tales como la respuesta inmune innata, la reacción al estrés celular y la expresión de genes.
En el caso del nuevo artículo, el grupo de Boccaccio encontró que el encendido de la vía SMO-AMPK disuelve los biocondesados de Smaug. “Smaug condensa más o menos según el estado nutricional o metabólico de la célula. Nuestros resultados sugieren que su condensación regula cuánto ARN mensajero queda disponible para su traducción, y comenzamos a entender cómo ocurre”, explicó Boccaccio, quien enfatizó la importancia de tener presente cómo funciona la ciencia en cuanto a los plazos, ya que entre el producto del científico, que es el conocimiento, y el usuario final, que es la sociedad, suele haber una distancia importante. “Si entendemos cómo funcionan las células en situaciones normales podremos entender cómo lo hacen en condiciones patológicas y, a partir de eso, buscar formas de atacar esas disfunciones para evitar o tratar diversas enfermedades”, concluyó.
Matriz cuadriculada de imágenes de microscopía confocal intervenidas, que ilustra diferentes grados de condensación de Smaug en células de mamíferos cultivadas.