En modelos animales de laboratorio, lograron duplicar la sobrevida y en algunos casos curar la enfermedad. También realizaron experimentos con células derivadas de pacientes. Los científicos están trabajando para realizar ensayos clínicos en la Universidad de Michigan, en Estados Unidos.
(Agencia CyTA-Fundación Leloir)-. Científicos argentinos radicados en Estados Unidos lideraron un estudio cuyos resultados abren la posibilidad de mejorar en forma significativa el tratamiento de un tumor cerebral resistente a la radioterapia.
En la población adulta, los tumores primarios malignos más frecuentes del sistema nervioso central son conocidos con el nombre de gliomas. Son siempre letales, y la sobrevida de los pacientes no ha mejorado en las últimas décadas. Los resultados de este proyecto, apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos, son tan alentadores que sustentan la realización de ensayos clínicos para probar la seguridad y eficacia.
Los investigadores se concentraron en un subtipo muy frecuente de esta clase de tumor, el astrocitoma, que se desencadena cuando las células precursoras de astrocitos (células de sostén del cerebro y la médula espinal) empiezan a cambiar y multiplicarse sin control. “Identificamos una manera que podría no solo reducir la dosis de radioterapia que se aplica habitualmente sino además mejorar su eficacia terapéutica”, afirmaron los directores del estudio, los doctores María Castro y Pedro Lowenstein quienes dirigen un laboratorio en la Universidad de Michigan y son profesores de Neurocirugía y de Biología Celular y del Desarrollo en la Facultad de Medicina de esa casa de estudios.
El tratamiento estándar del astrocitoma consiste en su remoción mediante cirugía, cuando es posible, junto con radioterapia y quimioterapia aplicadas para destruir el ADN de las células tumorales restantes y lograr así su eliminación. Sin embargo, la mayoría de estos tumores reinciden con mayor agresividad y el pronóstico es devastador. “Bajar las dosis de radiación administrada es deseable, porque genera problemas cognitivos y otros efectos secundarios adversos”, afirmó Castro, quien es doctora en bioquímica egresada de la Universidad Nacional de la Plata.
Tal como revela la revista “Science Translational Medicine”, los investigadores descubrieron que cuando la mutación en el gen IDH1 se encuentra conjuntamente con mutaciones en los genes ATRX y TP53, el astrocitoma adquiere una fuerte resistencia a la radiación, lo que disminuye el éxito de las terapias.
Asimismo, mediante análisis bioinformáticos aplicados a datos experimentales, los científicos descubrieron que, en ese tipo de glioma, aumenta la expresión y la actividad de dos genes que despliegan estrategias de reparación de ADN cuando su estabilidad corre peligro por causa de la radiación: el gen ATM manda a fabricar una proteína capaz de identificar el daño generado por la radioterapia (y también la quimioterapia) y, a la vez, activa mecanismos de reparación de ADN. Y el gen CHK1/2 también ejerce un rol protector del material genético de esas células malignas.
A raíz de este hallazgo, lo que los investigadores hicieron fue desmantelar el “escudo de protección” del tumor para volverlo vulnerable a la radiación: usaron compuestos inhibidores (aprobados por la FDA, el organismo que regula los medicamentos y alimentos en Estados Unidos) contra los genes de reparación del ADN (ATM y ChK1/2) en un modelo de glioma en ratones, de manera que los tumores se debilitaron y por lo tanto la radioterapia resultó más efectiva. “Esta intervención prolongó la vida de los animales de manera significativa y en algunos casos se curaron”, indicó el doctor Felipe Núñez, primer autor del estudio y exbecario postdoctoral del CONICET en la Fundación Instituto Leloir antes de ir a Estados Unidos.
En un siguiente paso, los científicos demostraron que los mismos genes de reparación de ADN otorgan un alto grado de resistencia a las células tumorales de pacientes tratados con radiación. “Pudimos demostrar que la inhibición de los genes reparación de ADN no solo redujo la resistencia a la radiación en nuestro modelo animal sino también en células derivadas de pacientes”, destacó Núñez.
A pesar de que los gliomas que expresan mutaciones en el gen IDH 1 tienen un mejor pronóstico y la sobrevida de los pacientes es entre 7 y 10 años, luego de los tratamientos la mayoría de los tumores reinciden con más fuerza. “Por esta razón resulta imprescindible desde la ciencia generar aportes que mejoren su abordaje médico”, subrayó Lowenstein, quien es médico egresado de la Universidad de Buenos Aires y se volcó a la investigación básica.
El objetivo es llevar estos hallazgos hacia tratamientos que curen o prolonguen la vida de pacientes con gliomas que exhiban mutaciones en ATRX, TP53 e IDH1 y cuya proporción alcanza un 25 por ciento del total. Para esto, los doctores Castro y Lowenstein están trabajando con colegas de radio-oncología, patología, neurooncología y neurocirugía para la realización de ensayos clínicos en la Universidad de Michigan.
Expectativas
El doctor Roberto Herrera, jefe del Servicio de Neurocirugía y director médico del Programa de Resonancia Magnética Intraoperatoria (REMAIN) de la Clínica Adventista Belgrano, en Buenos Aires, quien no participó del estudio, afirmó que “sería muy alentador que los resultados del estudio liderado por Castro y Lowenstein puedan reproducirse en humanos. Es un muy buen trabajo”.
Herrera y su equipo introdujeron por primera vez en Argentina la Resonancia Magnética Intraoperatoria (RMI) en neurocirugía para el tratamiento de los gliomas cerebrales, un método que asegura la extirpación completa del tumor y en un subgrupo de estos cánceres ha mostrado prolongar la sobrevida.
“Es fundamental que la cirugía se complemente con el trabajo de los neuro-oncólogos, radioterapeutas y los investigadores científicos. Por este motivo, es de vital importancia que estudios de ciencia básica centrados en este tipo de cáncer sigan recibiendo apoyo”, aseguró.
Los directores del estudio, los doctores María Castro y Pedro Lowenstein, el primer autor del estudio, el doctor Felipe Núñez, y otros integrantes del laboratorio.
Células de glioma, el tumor primario maligno más frecuente del sistema nervioso central.