En un estudio publicado en el Journal of Molecular Biology, investigadores del Instituto Leloir dan un paso más en la comprensión del rol de los “condensados biomoleculares” –un nuevo paradigma dentro de la biología– en la replicación del virus del papiloma humano, un mecanismo común a un cada vez más amplio número de virus y que podría inspirar nuevos medicamentos.
(Agencia CyTA-Leloir).- Una novedosa interacción molecular que involucra gotas líquidas en el seno de las células permite comprender la inhibición de la replicación del virus del papiloma humano (VPH), agente responsable del cáncer de cuello de útero, por parte de una proteína reguladora de cáncer. El hallazgo de científicos de la Fundación Instituto Leloir (FIL) y del CONICET también contribuye a la descripción de mecanismos fundamentales celulares que podrían tener implicancias en el desarrollo de medicamentos para enfermedades virales, oncológicas y neurodegenerativas.
En la última década emergió un nuevo paradigma en la biología, según el cual los infinitamente diversos procesos químicos que se producen en el interior de todas las células están compartimentadas en gotas líquidas de distinta naturaleza y complejidad, a las que se denomina “condensados biomoleculares” y son el principio de las organelas sin membrana. Estos múltiples compartimentos, que se asemejan a las gotas que se forman en una vinagreta, son transitorias (se forman y disuelven según señales químicas en las células), suelen estar constituidos por proteínas y ARN o ADN, y cumplen roles clave en procesos como el encendido y apagado de genes, la respuesta celular al estrés, las sinapsis neuronal y la fijación de dióxido de carbono en las plantas, entre otros tantos procesos biológicos.
El Laboratorio de Estructura-Función e Ingeniería de Proteínas de la FIL, dirigido por el Dr. Gonzalo de Prat Gay, dio un nuevo paso para comprender mejor los procesos moleculares relacionados a la replicación del VPH al demostrar que la proteína p53 humana interactúa formando condensados con la proteína E2 de virus, tanto in vitro como en las células. Y que este fenómeno puede explicar el mecanismo por el cual p53 reprime la replicación de ese virus cuyas cepas oncogénicas son responsables del cáncer de cuello de útero, ano y cavidad orofaríngea, entre otros. La Dra. Silvia Borkosky es la autora principal del trabajo publicado en el Journal of Molecular Biology.
“Nuestro hallazgo posiblemente sea extensible a otros virus de ADN similares que producen tumores. Es a su vez la primera vez que se describe a p53 asociada a un condensado”, resumió Prat Gay a la Agencia CyTA-Leloir.
La proteína p53 es conocida como la “guardiana del genoma”, ya que es la encargada de promover la muerte de las células cuyo ADN ha sido alterado por mutaciones, radiación, envejecimiento, infecciones virales, entre otros factores. Frente a un daño severo, el rol de p53 es detener el ciclo celular o activar el proceso denominado apoptosis, equivalente a un suicidio celular. Esto evita la proliferación de células dañadas que puede derivar, por ejemplo, en procesos cancerosos. Se estima que el 50% de los cánceres humanos presentan una mutación en p53 que no le permite ejercer su función de supresora de tumores.
Por otra parte, los virus de ADN causantes de tumores como el VPH generan la destrucción de p53 de modo que la célula infectada permanece activa y le permite al virus utilizar la maquinaria celular para autoperpetuarse. “Sin embargo, hace unos 10 años se demostró que p53 puede reprimir la replicación del VPH y que lo hace a través de su interacción con la proteína E2, la principal reguladora del ciclo de vida del virus. Hasta ahora no se sabía cómo era el mecanismo molecular detrás de este fenómeno”, aseguró Prat Gay.
Revolución conceptual
La formación y disolución de las gotas o condensados que se forman en el interior de las células, y por lo tanto su acción biológica, se rigen por un principio fisicoquímico conocido como separación de fases líquido-líquido. “Este nuevo conocimiento desencadenó una revolución conceptual de organización de la función celular en los seres vivos”, enfatizó Prat Gay, y añadió: “Se sabe que este mecanismo está involucrado también en la replicación bacteriana y en situaciones patológicas como las que ocurren en el Alzheimer, el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los virus, como parásitos dependientes de la maquinaria química celular para replicarse, no son la excepción”.
Según el científico, en la última década se develó también que estructuras granulares en un gran número de virus conocidas como sitios de replicación o “fábricas virales”, son estructuras líquidas semejantes a las organelas sin membrana, regidas por los mismos principios fisicoquímicos.
El nuevo trabajo “impacta en varios campos además de lo relacionado a la replicación del VPH. Contribuye a la comprensión de mecanismos fundamentales sobre la formación y regulación de los condensados biomoleculares presentes en una diversidad cada vez más extendida de funciones y patologías”, dijo.
“Si bien hoy existe una vacuna eficaz para el VPH, la naturaleza de las fábricas virales son comunes a un sinnúmero de patógenos que todavía no cuentan con vacunas, entre ellos condensados de los virus sincicial respiratorio y SARS-CoV-2, los cuales investigamos en la FIL”, explicó Prat Gay, quien concluyó: “Los condensados emergen como nuevas plataformas para la búsqueda de medicamentos antivirales, y esto se extiende a patologías como enfermedades neurodegenerativas y cáncer”.
Arriba: Condensados (gotas) de la proteína oncosupresora humana p53 (color magenta) y la proteína de replicación viral E2 del virus VPH (verde), cohabitando el mismo condensado. Abajo: Secuencia temporal de imágenes de microscopía que muestran la naturaleza líquida a partir de la unión de las gotas.