Recientes experimentos en embriones de ratón contribuyen a dilucidar cómo se determina el tamaño final y la capacidad regenerativa de los órganos en los mamíferos, incluyendo el ser humano. Expertos argentinos señalan que esta investigación abre un promisorio camino para la futura planificación de tratamientos de enfermedades como la diabetes, la insuficiencia del hígado, y problemas ocasionados por enfermedades vasculares.

(6/3/07 – Agencia CyTA- Instituto Leloir. Por Bruno Geller) – Si bien los científicos han logrado responder muchos interrogantes sobre el desarrollo de los animales y humanos, algunos aspectos de la conformación de los órganos durante el desarrollo embrionario, particularmente su tamaño, continúa siendo un misterio.

Un experimento, realizado en el Instituto de Células Madre de Harvard, Estados Unidos, sugiere que el hígado y el páncreas alcanzan su tamaño final a través de diferentes estrategias. Este hallazgo es muy importante, ya que el tamaño final de los distintos órganos de un individuo determina su capacidad para funcionar de modo normal, sin desarrollar patologías.

“Una alteración en el desarrollo de los riñones antes del nacimiento podría determinar que a lo largo de la vida las personas puedan padecer de insuficiencia renal, es decir, que no logren eliminar correctamente las toxinas de la orina”, explica Pablo Argibay, director del Instituto de Ciencias Básicas y Medicina Experimental del Hospital Italiano y agrega: “También se han registrado casos de bebés que nacen con defectos congénitos del hígado, como la atresia biliar, que consiste en la ausencia o desarrollo anormal de los conductos biliares que ayudan a eliminar la bilis, encargada, entre otras cosas, de que en el intestino delgado se descompongan las grasas”.

Además del hígado y del páncreas, el especialista menciona patologías relacionadas con el tamaño de otros órganos mal desarrollados durante el desarrollo embrionario: “Hay niños que nacen con cerebros pequeños y que al parecer presentan limitaciones en su desarrollo intelectual. Otros nacen con un corazón pequeño o bien una pequeña cavidad del corazón, lo que requiere una cirugía o trasplante cardíaco. Los defectos congénitos pueden manifestarse en diferentes órganos del cuerpo”.

Las células precursoras embrionarias

A fin de conocer más acerca de cómo se forman los órganos, un equipo de científicos de Harvard, encabezados por el doctor Douglas Melton, estudió el desarrollo del hígado y el páncreas en una serie de embriones de ratón modificados genéticamente. Descubrieron que el tamaño del páncreas depende de la cantidad de células precursoras pancreáticas embrionarias que le dan origen. El hígado, en cambio, alcanza su tamaño normal aún cuando se reduzca artificialmente el número de células precursoras hepáticas embrionarias.

La vida de un nuevo individuo se genera a partir de la fusión del óvulo y el espermatozoide. En los mamíferos, el óvulo fertilizado se divide, repetida y rápidamente, produciendo un embrión temprano, compuesto por un grupo de células que poseen la capacidad de diferenciarse en distintos tejidos y órganos. Estas células se denominan células madre embrionarias.

“A medida que el embrión continua su desarrollo y crecimiento, distintos grupos de células comienzan a comprometerse con destinos celulares específicos: por ejemplo, algunas células se establecerán como las fundadoras del sistema nervioso, otras formaran los rudimentos de los músculos del embrión, y otras se transformaran en las precursoras del futuro sistema digestivo y los distintos órganos que se derivan del mismo”, explica el biólogo molecular y embriólogo argentino Claudio Alonso, Profesor en Biología Celular e Investigador Principal del Departamento de Zoología de la Universidad de Cambridge, Inglaterra.

Un aspecto clave del proceso de diferenciación celular durante el desarrollo del embrión es la activación de programas genéticos regionales, que afectan de forma diferencial a distintos tejidos y células del embrión. Como casi la totalidad de las células que componen el cuerpo de un determinado organismo posee idéntico material genético, las diferencias intrínsecas entre los distintos tejidos y órganos embrionarios no dependen de la posesión o carencia de determinados genes, sino del momento y el lugar en el que estos se ponen en funcionamiento.

“En una analogía distante, se podría decir que aunque todas las células del organismo poseen una ‘biblioteca genetica’ idéntica, los diversos tejidos y órganos en formación ‘leen’ distintos libros presentes en sus bibliotecas genéticas. Como el genoma humano posee aproximadamente unos 30.000 genes, es posible imaginar un gran número de combinaciones en las que distintos subgrupos de genes se activan en las diferentes regiones del embrión en formación, transformando las propiedades celulares a nivel local y dando a lugar al ensamblado y a la construcción de órganos con características especificas”, señala Alonso.

Uno de los desafíos más importantes de la biología moderna es entender de qué modo organismos altamente complejos, como el ser humano, se forman a partir de una única célula fundadora. Uno de los tantos interrogantes que plantea ese misterio biológico se refiere al modo en que los organismos controlan el tamaño de sus órganos.

“Se sabe que, en líneas generales, el tamaño de un órgano está definido por dos tipos de procesos: los que controlan el número de células, y los que determinan el tamaño individual de las células que componen el órgano. Aunque se conoce que ambos procesos están controlados por factores genéticos y ambientales, los mecanismos que determinan el tamaño final de los órganos continúan siendo en gran medida desconocidos”, puntualiza Alonso.

El experimento de Melton

El trabajo de Melton y sus colaboradores explora hasta dónde el tamaño final de dos órganos humanos, el hígado y el páncreas, está controlado a través de programas genéticos autónomos propios de cada órgano, o gracias a interacciones con células y tejidos vecinos.

Conociendo el tipo de células precursoras del hígado y el páncreas, Melton y sus colegas en Harvard utilizaron técnicas de ingeniería genética que les permitieron controlar artificialmente el número de células precursoras del páncreas e hígado durante el desarrollo temprano en ratones. Los experimentos fueron diseñados para detectar si una reducción artificial del número de células precursoras era capaz de afectar el tamaño final del páncreas y del hígado.

Los resultados de los experimentos, en los que la mayoría de las células precursoras del páncreas fueron eliminadas artificialmente, dieron como resultado una drástica reducción en el tamaño final de ese órgano, que lograba crecer hasta alcanzar sólo el 36 por ciento de su tamaño normal. Por el contrario, el hígado alcanzó su tamaño normal cuatro días después de la reducción de al menos un 65 por ciento de las células precursoras hepáticas.

Estos resultados sugieren que el crecimiento del páncreas depende de la cantidad de células precursoras pancreáticas. En contraste, el desarrollo del hígado parece seguir reglas distintas, su crecimiento sería regulado de tal forma que llega a su tamaño final independientemente del número de células embrionarias precursoras.

“El comportamiento tan distinto del páncreas y el hígado en estos experimentos es muy llamativo, ya que ambos órganos se derivan de regiones adyacentes del tubo digestivo en formación. A pesar de esta relación embriológica tan cercana, ambos órganos poseen mecanismos radicalmente distintos para controlar su tamaño final”, sostiene Alonso.

“El valor de estos experimentos en embriones de ratón reside en que los resultados generan hipótesis valiosas para guiar la investigación en seres humanos”, destaca Alonso y continúa: “Es notable que la limitada capacidad regenerativa del páncreas en relación al hígado durante las etapas de desarrollo embrionario parece tener un correlato con la capacidad regenerativa de esos órganos en la vida adulta”.

En tal sentido, Argibay señala que “el hígado de niños y adultos tiene una capacidad de regeneración extraordinaria. Hoy en día se pueden extraer grandes porciones, hasta un 80 por ciento, y a la semana su tamaño vuelve a ser normal”.

La capacidad regenerativa del hígado también se refleja en los buenos resultados que se observan en relación con el trasplante de órganos. “El problema de los trasplantes de órganos es justamente la falta de cantidad de donantes, particularmente para los niños. La gran capacidad de regeneración del hígado ofrece la posibilidad de sacarle un segmento muy pequeño del hígado a la madre y trasplantarlo a su hijo. En poco tiempo ese segmento crecerá y tendrá el tamaño adecuado al crecimiento del niño trasplantado”, indica Argibay.

Distinto es el caso del pancreas, que no presenta la capacidad regenerativa del hígado. “Cuando un joven padece diabetes, su sistema inmune ataca a las células del páncreas productoras de insulina y lentamente las mata sin que puedan regenerarse. Como consecuencia, el paciente necesita la aplicación de insulina para mantener bajos los niveles de azúcar en sangre”, señala Argibay.

En los casos en que es necesaria la cirugía para extraer parte del páncreas, por ejemplo, debido a un tumor maligno, el órgano no vuelve a crecer. De ese modo, el paciente queda con limitaciones e incluso puede contraer diabetes.

Terapias del futuro

Así como la sangre, la piel o los intestinos contienen células precursoras que pueden proliferar a lo largo de la vida para restablecer los daños que se produzcan en esos tejidos, hay órganos, entre ellos el páncreas, que no poseen esa ventaja. Los resultados logrados por Melton ayudan a desentrañar los mecanismos celulares y genéticos, que desde el embrión regulan el tamaño de los órganos y su capacidad de regeneración en el adulto.

“Cabe esperar que futuras investigaciones abran el camino para la planificación de tratamientos, basados en terapias con genes o con células madre embrionarias. Éstas, modificadas genéticamente, podrían ser aplicables en órganos con limitada o nula capacidad de compensación. En definitiva, podrían lograrse tratamientos para curar enfermedades como la diabetes, la insuficiencia del hígado, y muchos de los problemas ocasionados por enfermedades vasculares, ya que el infarto del corazón o el cerebro dejan a los pacientes con un déficit celular importante”, concluye Argibay.

Por ahora el camino es promisorio, pero falta aún desarrollar muchas investigaciones.